Press Release A Assembléia Nobel no Karolinska Institutet decidiu hoje conceder o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina para 2002 em conjunto para suas descobertas sobre a regulação genética do desenvolvimento de órgãos e morte celular programada O corpo humano é composto por centenas de tipos de células, O ovo fertilizado. Durante os períodos embrionário e fetal, o número de células aumenta dramaticamente. As células amadurecem e tornam-se especializadas para formar os vários tecidos e órgãos do corpo. Um grande número de células são formadas também no corpo adulto. Paralelamente a esta geração de novas células, a morte celular é um processo normal, tanto no feto quanto no adulto, para manter o número adequado de células nos tecidos. Esta delimitada e controlada eliminação de células é chamada de morte celular programada. Este ano, os Prêmios Nobel em Fisiologia ou Medicina fizeram descobertas semestrais sobre a regulação genética do desenvolvimento de órgãos e a morte celular programada. Ao estabelecer e utilizar o nematóide Caenorhabditis elegans como um sistema modelo experimental, as possibilidades foram abertas para seguir a divisão celular e diferenciação do ovo fertilizado para o adulto. Os Laureados identificaram genes-chave que regulam o desenvolvimento de órgãos e a morte celular programada e mostraram que genes correspondentes existem em espécies mais altas, incluindo o homem. As descobertas são importantes para a pesquisa médica e lançaram nova luz sobre a patogênese de muitas doenças. Sydney Brenner (b 1927), Berkeley, CA, EUA, estabeleceu C. elegans como um novo modelo modelo experimental. Isso proporcionou uma oportunidade única de vincular a análise genética à divisão celular, a diferenciação e o desenvolvimento de órgãos 8211 e a seguir esses processos sob o microscópio. As descobertas do Brenners, realizadas em Cambridge, no Reino Unido, lançaram as bases para o prêmio deste ano. John Sulston (1942), Cambridge, Inglaterra, mapeou uma linhagem celular onde cada divisão celular e diferenciação poderia ser seguido no desenvolvimento de um tecido em C. elegans. Ele mostrou que células específicas passam por morte celular programada como parte integrante do processo normal de diferenciação e ele identificou a primeira mutação de um gene que participa no processo de morte celular. Robert Horvitz (b 1947), Cambridge, MA, EUA, descobriu e caracterizou os principais genes que controlam a morte celular em C. elegans. Ele mostrou como esses genes interagem uns com os outros no processo de morte celular e que os genes correspondentes existem em humanos. Linhagem celular 8211 de ovo para adulto Todas as células do nosso corpo são descendentes da célula de ovo fertilizado. Seu relacionamento pode ser referido como um pedigree celular ou linhagem celular. As células diferenciam e se especializam para formar vários tecidos e órgãos, por exemplo músculo, sangue, coração e sistema nervoso. O corpo humano consiste em várias centenas de tipos de células e a cooperação entre células especializadas faz com que o corpo funcione como uma unidade integrada. Para manter o número apropriado de células nos tecidos, é necessário um equilíbrio ajustado entre a divisão celular e a morte celular. As células têm que se diferenciar de maneira correta e no momento certo durante o desenvolvimento, a fim de gerar o tipo de célula correta. É de considerável importância biológica e médica entender como esses processos complicados são controlados. Em organismos modelo unicelulares, e. Bactérias e leveduras, desenvolvimento de órgãos ea interação entre diferentes células não podem ser estudadas. Os mamíferos, por outro lado, são muito complexos para esses estudos básicos, pois são compostos por um enorme número de células. O nematóide C. elegans, sendo multi-celular, ainda relativamente simples, foi, portanto, escolhido como o sistema modelo mais apropriado, o que também levou à caracterização desses processos também em seres humanos. Morte celular programada A vida normal exige divisão celular para gerar novas células, mas também a presença de morte celular, de modo que um equilíbrio seja mantido em nossos órgãos. Em um ser humano adulto, mais de mil bilhões de células são criadas todos os dias. Ao mesmo tempo, um número igual de células morre através de um processo de suicídio controlado, referido como morte celular programada. Os biólogos do desenvolvimento descreveram primeiramente a morte programada da pilha. Eles observaram que a morte celular era necessária para o desenvolvimento embrionário, por exemplo, quando os girinos sofrem metamorfose para se tornar rãs adultas. No feto humano, o mesoderma interdigital inicialmente formado entre dedos e dedos é removido por morte celular programada. O vasto excesso de células neuronais presentes nos estágios iniciais do desenvolvimento do cérebro também é eliminado pelo mesmo mecanismo. A descoberta seminal em nossa compreensão da morte programada da pilha foi feita por este ano Prêmios Nobel. Eles descobriram que genes específicos controlam o programa de morte celular no nematóide C. elegans. Estudos detalhados neste organismo modelo simples demonstraram que 131 de um total de 1090 células morrem reprodutivamente durante o desenvolvimento, e que esta morte celular natural é controlada por um conjunto único de genes. O organismo modelo C. elegans Sydney Brenner percebeu, no início da década de 1960, que as questões fundamentais quanto à diferenciação celular e ao desenvolvimento de órgãos eram difíceis de enfrentar em animais superiores. Portanto, era necessário um organismo modelo geneticamente acessível e multicelular mais simples do que os mamíferos. A solução ideal provou ser o nematóide Caenorhabditis elegans. Este sem-fim, com aproximadamente 1 mm de comprimento, tem um curto período de geração e é transparente, o que possibilitou o acompanhamento da divisão celular diretamente no microscópio. Brenner forneceu a base em uma publicação de 1974, em que ele abriu terreno novo, demonstrando que mutações genéticas específicas poderiam ser induzidas no genoma de C. elegans pelo composto químico EMS (metano sulfonato de etilo). Mutações diferentes podem estar ligadas a genes específicos e a efeitos específicos sobre o desenvolvimento de órgãos. Esta combinação de análise genética e visualização das divisões celulares observadas ao microscópio iniciou as descobertas que são premiadas por este Prêmio Nobel dos anos. Mapeando a linhagem celular John Sulston estendeu Brenners trabalhar com C. elegans e desenvolveu técnicas para estudar todas as divisões celulares no nemátodo, desde o ovo fertilizado até as 959 células no organismo adulto. Em uma publicação de 1976, Sulston descreveu a linhagem celular para uma parte do sistema nervoso em desenvolvimento. Ele mostrou que a linhagem celular é invariante, ou seja, cada nemátodo sofreu exatamente o mesmo programa de divisão e diferenciação celular. Como resultado desses achados, Sulston fez a descoberta seminal de que células específicas da linhagem celular sempre morrem por morte celular programada e que isso poderia ser monitorado no organismo vivo. Ele descreveu os passos visíveis no processo de morte celular e demonstrou as primeiras mutações de genes que participaram da morte celular programada, incluindo o gene nuc-1. Sulston também mostrou que a proteína codificada pelo gene nuc-1 é necessária para a degradação do DNA da célula morta. Identificação de genes de morte Robert Horvitz continuou Brenners e Sulstons trabalham na genética e linhagem celular de C. elegans. Em uma série de experimentos elegantes que começaram durante a década de 1970, Horvitz usou C. elegans para investigar se havia um programa genético que controlava a morte celular. Em uma publicação pioneira de 1986, ele identificou os dois primeiros genes de morte de boa fé, ced-3 e ced-4. Ele mostrou que os genes funcionais ced-3 e ced-4 eram um pré-requisito para que a morte celular fosse executada. Mais tarde, Horvitz mostrou que outro gene, ced-9. Protege contra a morte celular interagindo com ced-4 e ced-3. Ele também identificou uma série de genes que direcionam como a célula morta é eliminada. Horvitz mostrou que o genoma humano contém um gene de tipo ced-3. Sabemos agora que a maioria dos genes que estão envolvidos no controle da morte celular em C. elegans. Têm contrapartidas em seres humanos. O desenvolvimento de C. elegans como um novo sistema de modelo experimental, a caracterização de sua linhagem celular invariante ea possibilidade de associar isso à análise genética têm se mostrado valiosos para muitas disciplinas de pesquisa. Por exemplo, isso é verdade para a biologia do desenvolvimento e para a análise das funções de várias vias de sinalização em um organismo multicelular. A caracterização de genes que controlam a morte celular programada em C. elegans logo permitiu identificar genes relacionados com funções semelhantes em seres humanos. Agora está claro que uma das vias de sinalização nos seres humanos que levam à morte celular está evolutivamente bem conservada. Nesta via, ced-3-. Ced-4 e ced-9-like moléculas participar. Compreender as perturbações nessa e outras vias de sinalização que controlam a morte celular são de primordial importância para a medicina. Doença e morte celular programada O conhecimento da morte celular programada nos ajudou a compreender os mecanismos pelos quais alguns vírus e bactérias invadem nossas células. Também sabemos que, na AIDS, doenças neurodegenerativas, acidentes vasculares cerebrais e infarto do miocárdio, as células são perdidas como resultado da morte celular excessiva. Outras doenças, como condições auto-imunes e câncer, são caracterizadas por uma redução na morte celular, levando à sobrevivência de células normalmente destinadas a morrer. A pesquisa sobre a morte celular programada é intensa, inclusive no campo do câncer. Muitas estratégias de tratamento são baseadas na estimulação do programa de suicídio celular. Isto é, para o futuro, uma tarefa muito interessante e desafiadora para explorar ainda mais, a fim de alcançar uma maneira mais refinada para induzir a morte celular em células cancerígenas. Utilizando o nematóide C. elegans, este ano os Prémios Nobel demonstraram como o desenvolvimento de órgãos ea morte celular programada são geneticamente regulados. Eles identificaram genes-chave que regulam a morte celular programada e demonstraram que genes correspondentes também existem em animais superiores, incluindo o homem. A figura ilustra esquematicamente a linhagem celular (superior esquerda) e a morte celular programada (abaixo) em C. elegans. O óvulo fertilizado sofre uma série de divisões celulares que levam à diferenciação celular e à especialização celular, eventualmente produzindo o organismo adulto (canto superior direito). Em C. elegans, todas as divisões e diferenciações celulares são invariantes, isto é, idênticas de indivíduo a indivíduo, o que possibilitou a construção de uma linhagem celular para todas as divisões celulares. Durante o desenvolvimento, são geradas 1090 células, mas precisamente 131 dessas células são eliminadas por morte celular programada. Isso resulta em um nematóide adulto (o hermafrodita), composto por 959 células somáticas. A Assembléia Nobel no Karolinska Institutet decidiu hoje conceder o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina para 2006 em conjunto para a sua descoberta de quotRNA interferência silenciamento de genes ndash por RNA de cadeia dupla Este ano os Prémios Nobel descobriram um fundamental Mecanismo para controlar o fluxo de informação genética. Nosso genoma opera enviando instruções para o fabrico de proteínas a partir de DNA no núcleo da célula para a maquinaria de síntese de proteínas no citoplasma. Essas instruções são transmitidas pelo RNA mensageiro (mRNA). Em 1998, os cientistas americanos Andrew Fire e Craig Mello publicaram sua descoberta de um mecanismo que pode degradar mRNA de um gene específico. Este mecanismo, a interferência de ARN, é ativado quando as moléculas de RNA ocorrem como pares de cadeia dupla na célula. O ARN de cadeia dupla activa a maquinaria bioquímica que degrada as moléculas de mRNA que carregam um código genético idêntico ao do RNA de cadeia dupla. Quando essas moléculas de mRNA desaparecem, o gene correspondente é silenciado e nenhuma proteína do tipo codificado é feita. A interferência de ARN ocorre em plantas, animais e seres humanos. É de grande importância para a regulação da expressão gênica, participa na defesa contra infecções virais e mantém os genes saltos sob controle. A interferência de RNA já está sendo amplamente utilizada na ciência básica como um método para estudar a função dos genes e pode levar a novas terapias no futuro. O fluxo de informação na célula: do DNA via mRNA para a proteína O código genético no DNA determina como as proteínas são construídas. As instruções contidas no DNA são copiadas para mRNA e subseqüentemente usadas para sintetizar proteínas (Fig. 1). Esse fluxo de informação genética do DNA via mRNA para proteína foi denominado dogma central da biologia molecular pelo Prêmio Nobel britânico Francis Crick. As proteínas estão envolvidas em todos os processos de vida, por exemplo, como enzimas que digerem nossos alimentos, receptores que recebem sinais no cérebro e como anticorpos que nos defendem contra bactérias. Nosso genoma é composto por aproximadamente 30.000 genes. No entanto, apenas uma fração deles são usados em cada célula. Os genes que são expressos (ou seja, regem a síntese de novas proteínas) são controlados pela maquinaria que copia DNA para mRNA em um processo chamado transcrição. Ele, por sua vez, pode ser modulado por vários fatores. Os princípios fundamentais para a regulação da expressão gênica foram identificados há mais de 40 anos pelos laureados franceses Franccedilois Jacob e Jacques Monod. Hoje, sabemos que princípios similares operam ao longo da evolução, desde bactérias até humanos. Eles também formam a base para a tecnologia genética, em que uma seqüência de DNA é introduzida em uma célula para produzir novas proteínas. Por volta de 1990, os biólogos moleculares obtiveram uma série de resultados inesperados que eram difíceis de explicar. Os biólogos das plantas observaram os efeitos mais impressionantes que tentaram aumentar a intensidade de cor das pétalas nas petunias, introduzindo um gene induzindo a formação de pigmento vermelho nas flores. Mas, em vez de intensificar a cor, esse tratamento levou a uma completa perda de cor e as pétalas se tornaram brancas. O mecanismo que causou esses efeitos permaneceu enigmático até que Fire e Mello fizeram a descoberta pela qual recebem este Prêmio Nobel dos anos. A descoberta da interferência de RNA Andrew Fire e Craig Mello estavam investigando como a expressão gênica é regulada no verme nematóide Caenorhabditis elegans (Fig. 2). Injetar moléculas de mRNA que codificam uma proteína muscular não provocaram mudanças no comportamento dos vermes. O código genético em mRNA é descrito como sendo a seqüência de sentido, e a injeção de RNA anti-sentido, que pode emparelhar com o mRNA, também não teve efeito. Mas quando Fire e Mello injetaram o ARN sentido e antisentido juntos, eles observaram que os vermes exibiam movimentos peculiares e espasmódicos. Movimentos semelhantes foram observados em vermes que careciam completamente de um gene funcional para a proteína muscular. O que aconteceu Quando as moléculas de RNA sentido e antisentido se encontram, elas se ligam e formam RNA de cadeia dupla. Poderia ser que uma tal molécula de ARN de cadeia dupla silencia o gene que transporta o mesmo código que este particular RNA Fire e Mello testaram esta hipótese por injecção de moléculas de ARN de cadeia dupla contendo os códigos genéticos para várias outras proteínas de vermes. Em cada experiência, a injeção de ARN de cadeia dupla que carregava um código genético levou a silenciar o gene contendo esse código específico. A proteína codificada por esse gene deixou de ser formada. Depois de uma série de experimentos simples e elegantes, Fire e Mello deduziram que o ARN de cadeia dupla pode silenciar os genes, que essa interferência de ARN é específica para o gene cujo código coincide com o da molécula de RNA injetada e que a interferência de RNA pode se espalhar entre células e Mesmo ser herdada. Foi o suficiente para injetar pequenas quantidades de ARN de cadeia dupla para conseguir um efeito, e Fire e Mello, portanto, propuseram que a interferência de RNA (agora comumente abreviada para RNAi) é um processo catalítico. Fire e Mello publicaram suas descobertas na revista Nature em 19 de fevereiro de 1998. Sua descoberta esclareceu muitas observações experimentais confusas e contraditórias e revelou um mecanismo natural para controlar o fluxo de informações genéticas. Isso anunciou o início de um novo campo de pesquisa. A maquinaria de interferência de RNA é desmontada Os componentes da maquinaria RNAi foram identificados nos anos seguintes (Fig. 3). O RNA de cadeia dupla se liga a um complexo protéico, Dicer, que o cliva em fragmentos. Outro complexo proteico, RISC, liga estes fragmentos. Uma das cadeias de RNA é eliminada, mas a outra continua ligada ao complexo RISC e serve como uma sonda para detectar moléculas de mRNA. Quando uma molécula de ARNm pode emparelhar com o fragmento de ARN no RISC, é ligada ao complexo RISC, clivado e degradado. O gene servido por este mRNA particular foi silenciado. RNA interferência ndash uma defesa contra vírus e genes saltando RNA interferência é importante na defesa contra vírus, particularmente em organismos inferiores. Muitos vírus têm um código genético que contém RNA de cadeia dupla. Quando esse vírus infecta uma célula, injeta sua molécula de RNA, que se liga imediatamente a Dicer (Fig. 4A). O complexo RISC é ativado, o ARN viral é degradado e a célula sobrevive à infecção. Além desta defesa, organismos superiores como o homem desenvolveram uma defesa imune eficiente envolvendo anticorpos, células assassinas e interferões. Os genes de salto, também conhecidos como transposões, são seqüências de DNA que podem se mover no genoma. Eles estão presentes em todos os organismos e podem causar danos se acabarem no lugar errado. Muitos transposões operam copiando seu DNA para o RNA, que é então transcrito de volta ao DNA e inserido em outro local no genoma. Parte dessa molécula de ARN é muitas vezes de cadeia dupla e pode ser alvo de interferência de RNA. Desta forma, a interferência de RNA protege o genoma contra transposons. A interferência de RNA rege a expressão gênica. A interferência de RNA é usada para regular a expressão gênica nas células dos seres humanos e nos vermes (Fig. 4B). Centenas de genes em nosso genoma codificam pequenas moléculas de RNA chamadas microRNAs. Eles contêm partes do código de outros genes. Tal molécula de microRNA pode formar uma estrutura de cadeia dupla e ativar a maquinaria de interferência de RNA para bloquear a síntese de proteínas. A expressão desse gene específico é silenciada. Agora entendemos que a regulação genética por microRNAs desempenha um papel importante no desenvolvimento do organismo e no controle das funções celulares. Novas oportunidades em pesquisa biomédica, tecnologia genética e cuidados de saúde A interferência de RNA abre possibilidades excitantes para uso em tecnologia genética. As moléculas de ARN de cadeia dupla foram projetadas para ativar o silenciamento de genes específicos em seres humanos, animais ou plantas (Fig. 4C). Tais moléculas de RNA silenciosas são introduzidas na célula e ativam a maquinaria de interferência de ARN para quebrar o mRNA com um código idêntico. Este método já se tornou uma importante ferramenta de pesquisa em biologia e biomedicina. No futuro, espera-se que seja usado em muitas disciplinas, incluindo medicina clínica e agricultura. Várias publicações recentes mostram o sucesso do silenciamento de genes em células humanas e animais experimentais. Por exemplo, um gene que causa altos níveis de colesterol no sangue mostrou-se que o silenciador foi tratado com o silenciamento do RNA. Estão em curso planos para desenvolver o ARN silenciador como um tratamento para infecções de vírus, doenças cardiovasculares, câncer, distúrbios endócrinos e várias outras condições. Referência: Fire A. Xu S. Q. Montgomery M. K. Kostas S. A. Driver S. E. Mello C. C. Potencial e específica interferência genética por ARN de cadeia dupla em Caenorhabditis elegans. Natureza 1998 391: 806-811. Andrew Z. Fire. Nascido em 1959, cidadão americano, PhD em Biologia 1983, Instituto de Tecnologia de Massachusetts, Cambridge, MA, EUA. Professor de Patologia e Genética, Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, Stanford, CA, EUA. Craig C. Mello. Nascido em 1960, cidadão dos EUA, doutorado em Biologia 1990, Harvard University, Boston, MA, EUA. Professor de Medicina Molecular e Investigador do Instituto Médico Howard Hughes, Programa em Medicina Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts, Worcester, MA, EUA.
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